Д-р Радослав Александров: Голямото ни откритие е, че клетъчен белтък свързва скъсани ДНК вериги и кара клетките на рака да умират
С познаването на молекулния механизъм могат
да възникнат и нови лекарствени молекули и терапии за лечение на онкологични заболявания, казва ученият от Института по молекулярна биология на БАН
- Д-р Александров, двама българи сте участвали в международен екип, направил фундаментално откритие в борбата с рака. В какво се състои неговата уникалност?
- ДНК молекулите в нашите клетки са материалният носител на наследствената информация. В последователността на нашите ДНК молекули на практика са закодирани инструкциите, по които работят клетките в организма ни. ДНК молекулите са доста устойчиви. Те са с гигантски размери и често претърпяват увреждания. Парадоксално, но материалният носител на наследствената информация, който трябва да я съхранява и предава, претърпява много често мутации - промени в инструкциите, по които работят клетките. Ако тези увреждания се натрупват, стават основа за процеси като стареене, за раковите и невродегенеративните заболявания. Поради тази причина клетките са еволюирали през милиардите години чрез много сложни и прецизни молекулни механизми.
Ако в ДНК настъпи увреждане, тези молекулни механизми максимално бързо се опитват да го намерят и да го поправят, така че да не се стига до неприятните последици. Всяка наша клетка, стига да има ДНК, има механизми, които постоянно следят дали не се е случило някакво увреждане на ДНК молекулите. Ако то бъде засечено скоростно и ефективно като отряд за бързо реагиране, клетъчните механизми се задействат и се опитват да поправят увреждането.
Статията е дело на голям екип. Подобно изследване е трудно да бъде направено от една лаборатория, колкото и голяма да е тя. Ние сме част от екипа заедно с още няколко германски лаборатории. Всеки допринесе със своята специфична експертиза и способности - както технологични, така и експериментални. Конкретното изследване в областта на поправката на ДНК е доста голямо откритие. Става дума за
важен клетъчен белтък, който се нарича PARP-1
Той участва в механизмите за поправка на ДНК. Това е известно от много години, но нашата работа разкри важна, неподозирана до този момент негова функция, за да може нашите клетки ефективно да поправят уврежданията, които възникват в ДНК. Едни от най-токсичните и най-опасните увреждания в нашите клетки, които могат да се случат, е да се прекъсне ДНК молекулата, т.е. това е нещото, което се нарича двойноверижно скъсване. Знае се двойноспиралната форма на ДНК молекулите -
две вериги, които са усукани една около друга
в пространството. Тези най-токсични увреждания, за които споменах, са мутация, при която се разкъсват и двете вериги. Дори едно-единствено скъсване може да доведе до загиването на клетката. При такива разкъсвания клетката трябва бързо да се оправя, за да не загине. Конкретното изследване разкри, че белтъкът PARP-1 в момента, в който стане такова разкъсване в нашите клетки, за части от секундата отива, свързва се за разкъсаните краища на ДНК молекулата и ги държи в близост един до друг, така че да не се разбягат.
Белтъкът веднага ги разпознава и задържа двата скъсани края на ДНК молекулата. Впоследствие те с помощта на други клетъчни белтъци могат да бъдат максимално бързо и максимално ефективно съединени в цялостна ДНК молекула. Това е централната тема и централният механизъм, който изследването разкри. В областта на поправката на ДНК е нещо много важно и голямо откритие.
- Как се въздейства на този белтък?
- Това нормално се случва в нашите клетки. В хода на подобно изследване има огромен набор от биохимични и молекулярно-биологични техники. С помощта на микроскопски методи може да се проследи как, след като възникне едно скъсване в ДНК, в реално време PARP-1 молекулите разпознават, отиват,
свързват се на мястото на скъсването и държат двата края един за друг,
така че те да не се раздалечат и проблемът да не стане още по-голям. Има техники, с помощта на които може да бъде видяно и доказано това, за което става въпрос в статията.
- Подобна терапия вече съществува ли?
- Важно е да отбележа, че в клиничната практика още от 2014 г. има одобрени и въведени т.нар. PARP-1 инхибитори. Това са лекарствени молекули, които специфично и много ефективно потискат функцията на белтъка PARP-1 и вече са намерили своето приложение при редица видове ракови заболявания, включително и в България. Те са широко достъпни за видовете рак, за които са ефективни при лечението. Новото е, че този механизъм, който на практика доскоро беше неизвестен, най-вероятно се повлиява от лекарствени препарати, но тепърва започват изследванията, за да се види как тези лекарствени продукти може би повлияват и на този механизъм.
Въпреки че тези лекарства са влезли в клинична употреба, все още има доста неизвестни неща покрай молекулния им механизъм на действие. Те са много ефективни при някои пациенти, но при други в някои случаи могат да дадат доста сериозни странични ефекти. Все още не е напълно разбрано на какво се дължат различните прояви на тези лекарства при различните пациенти. Най-вероятно се дължи на факта, че има много различни неща, които едно такова лекарство засяга в нашите клетки, и ние тепърва започваме да разбираме колко сложни са механизмите. С новооткрития молекулен механизъм се добавя нова възможност за изследване как работят лекарствените продукти.
Много ценно е за хората, които се занимават в конкретната област. Дава се ново поле за действие на тези инхибитори, за да се проучи как те повлияват на новия, доскоро неизвестен механизъм. Тези изследвания траят години. Нашето също отне няколко години. Възможно е въз основа на познаването на молекулния механизъм да възникнат и нови лекарствени молекули, но това е постоянен процес.
Терапията еволюира в нови и нови поколения лекарства. Може този нов молекулен механизъм да се окаже прицелен за нови терапии.
- На какви видове рак може да повлияе терапията?
- В момента тези PARP инхибитори се използват за някои видове рак на гърдата, на яйчниците, а напоследък започват да се прилагат и за рак на простатата и на панкреаса. Всеки вид рак на различните органи обаче има няколко десетки подтипа най-вероятно и при някои от видовете PARP инхибиторите имат много голяма ефикасност. Те са лекарствени продукти за персонализирана терапия. За да бъдат предписани и да се знае, че ще имат ефект,
туморът на конкретния пациент трябва да бъде изследван генетично,
за да се прецени дали на базата на персоналните характеристики на тумора PARP инхибиторите биха били ефективни. Те са едни от най-популярните и най-ефективните линии за персонализирана терапия в онкологията.
Белтъкът помага на клетките да поправят едни от най-тежките увреждания, които настъпват в техните ДНК и ако белтъкът бъде таргетиран с лекарства, които потискат неговата активност, това ще е полезно за лечението на някои видове ракови заболявания.
- Не трябва ли белтъкът да е активен, за да си върши работата?
- Раковите клетки са бързо делящи се, неконтролируемо делящи се. И нормалните, и раковите клетки натрупват увреждания. Белтъкът PARP-1 е много ключов за поправките на ДНК в клетките на човек. Това важи за химиотерапията изобщо. Раковите клетки, които се делят много по-бързо, много по-бързо натрупват увреждания в своята ДНК.
Ако се потисне с PARP инхибиторите поправката в раковите клетки, те започват да загиват, защото натрупват много увреждания, които не са съвместими с живота дори на една ракова клетка. Разчита се на това, че раковите клетки се делят по-бързо, натрупват по-бързо увреждания и ако потиснем капацитета им да поправят уврежданията си, дори при тях може да се стигне до загиване на раковите клетки. Подтикваме белтъка, за да затрудним раковите клетки да поправят своята ДНК и като резултат - да загинат.
- Става дума за кардинално лечение или за забавяне на процеса?
- Много зависи от етапа, на който е диагностицирано раковото заболяване, конкретния тип и т.н. Не съм онколог, за да дам конкретните клинични показания на тези лекарства. Но в голям процент от случаите към химиотерапията и PARP инхибиторите се добавят хирургично и лъчелечение. Целта на молекулния механизъм на действие на PARP инхибиторите е да убиват раковите клетки. Ефектът върху различните пациенти може да бъде различен. Няма все още измислено 100-процентово лечение.
- Как попаднахте в екипа?
- Попаднах в Лабораторията по геномна стабилност към Института по молекулярна биология на БАН за докторантурата си. Тук направих дисертацията си. Сега продължавам работа в лабораторията, която е специализирана да изследва динамиката на механизмите за поправка на ДНК в живи клетки, като за това разполагаме с доста скъпа и уникална микроскопска апаратура. Това е и причината да сме част от такъв международен екип. Колкото и нескромно да звучи, имаме уникална експертиза точно в тази област благодарение на условията, които са създадени. С част от международния екип сме имали и предишни ползотворни колаборации. В момента, в който се стигна нашата експертиза да допринесе и да помогне за проучването на механизма, всичко стана чрез ръководителите на лабораториите.
Координатор са Техническият университет в Дрезден, както и Институтът по клетъчна биология и генетика в “Макс Планк”
Има институти и от други части на Германия.
- Как се работи по изследване от различни части на света?
- За щастие, със съвременните технологии имаме възможност буквално от днес за утре да организираме среща на екипа, да се планират новите експерименти, да се разпратят реактиви, консумативи. Данните веднага могат да бъдат споделени с всички други участници в колектива, да бъдат анализирани и планирани следващите поредици от експерименти.
- Признато ли е вече откритието ви от други учени?
- Обикновено такова мащабно изследване води след себе си поне още няколко допълнителни, които потвърждават, препотвърждават и разширяват откритието. Надяваме се изследването да бъде оценено по достойнство.